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http://ri.uaemex.mx/handle20.500.11799/105316| Title: | Desarrollo de un radiofármaco teranóstico basado en aptámeros anti VEGF y péptidos NLS-RGD conjugado con nanopartículas de Oro y radiomarcado con Lu-177 | Keywords: | Lutecio-177;177Lu-nanopartículas de oro;agente antiangiogénico;RGD;inibición de VEGF;Integrinas a(v)b(3);info:eu-repo/classification/cti/3 | Publisher: | Universidad Autonoma del Estado de México | Description: | Cancer is one of the leading causes of death worldwide. According to the National Cancer Institute in Mexico every year there are 128,000 new cases of cancer. The process of angiogenesis in a tumor is a critical process during the development, growth and metastasis, without the necessary neovasculature to acquire nutrients the tumor cannot grow beyond 1-2 mm. During the complex process of angiogenesis, endothelial growth factors that promote the development of new neovasculature are released by the tumor cells. Within the main proangiogenic factors are dominant the endothelial growth factor VEGF165 and the overexpression of integrins α (v) β (3) and α (v) β (v) in different tumor cells. The development of theranostic radiopharmaceuticals in nuclear medicine for the treatment and diagnosis of cancer is one of the areas of greatest growth in the last decade. The implementation of third-generation radiopharmaceuticals that in their structure combine a radioactive isotope, a bifunctional chelating agent and a bioactive agent, has been exposed as a potential tool in the diagnosis and therapy of tumor cells. In this research was synthesized and chemically characterized a cancer-specific 177Lu-Aunanoradiopharmaceutical based on gold nanoparticles (AuNPs), the nuclear localization sequence (NLS)-Arg-GlyAsp peptide and an aptamer (HS-pentyl-pegaptanib) to target both the a(v)b(3) integrin and the vascular endothelial growth factor (VEGF) overexpressed in the tumor neovasculature. Furthermore, tube formation assay was developed to probe the nanosystem capability to inhibit angiogenesis. 177Lu-AuNP-RGD-NLS-Aptamer was obtained with a radiochemical purity of 99 ± 1%. Complete inhibition of tube formation (angiogenesis) was demonstrated when endothelial cells (EA.hy926), cultured in a 3D-extracellular matrix support, were treated with the developed nanosystem. In addition, the photothermal and radiotherapeutic effect of the 177Lu–AuNP-RGD-NLS-Aptamer antiangiogenic nanosystem was evaluated on the viability of U87MG cancer cells by using in vitro and in vivo models, as well as was assessed the synergic effect of both therapies. In vitro results demonstrated a decrease in cell viability to 2.14 ± 0.27% after the treatment with photothermal therapy plus radiotherapy. These results correlated with the observed in vivo therapeutic response in mice with U87MG-induced tumors, in which 177Lu–AuNP-RGD-NLS-Aptamer under laser irradiation inhibited tumor progression. The combination of radiotherapy and thermotherapy in one nanoradiopharmaceutical could be potentially useful for cancer treatment. El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Acorde a Instituto Nacional de Cancerología en México cada año se suman 128,000 nuevos casos de cáncer. El proceso de angiogénesis en un tumor es un proceso crítico durante el desarrollo, crecimiento y metástasis del mismo, ya que si la neovasculatura necesaria para poder adquirir los nutrientes necesarios el tumor no puede crecer más allá de 1-2 mm. Durante el complejo proceso de angiogénesis, son liberados por las células tumorales diversos factores de crecimiento endotelial que fomentan el desarrollo de nueva neovasculatura. Dentro los principales factores proangiogénicos se encuentran como dominantes el factor de crecimiento endotelial VEGF165 (por sus siglas en inglés) y la sobre expresión de las integrinas α(v)β(3) y α(v)β(v) en distintas células tumorales. El desarrollo de radiofármacos teranósticos en la medicina nuclear para el tratamiento y diagnóstico de cáncer es una de las áreas de mayor crecimiento en la última década. La implementación de radiofármacos de tercera generación que en su estructura conjunten un isótopo radioactivo, un agente quelante bifuncional y un agente bioactivo, ha sido expuesta como una potencial herramienta en el diagnóstico y terapia de células tumorales. En esta investigación se sintetizó y caracterizó químicamente el compuesto 177Lu-AuNP-RGD-NLS-Aptámero el cual es específico para el cáncer. Este compuesto está basado en: nanopartículas de Au (AuNP), la secuencia de localización nuclear (NLS), el péptido Arg-GlyAsp y un aptámero (HS-pentil-pegaptanib). El compuesto 177Lu-AuNP-RGD-NLS-Aptámero se obtuvo con una pureza radioquímica de 99± 1% y presento una alta afinidad por la integrina a (v) b (3) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo cuales se encuentran sobreexpresados en la neovasculatura tumoral. Además, se desarrolló un ensayo de formación de túbulos para probar la capacidad del nanosistema para inhibir la angiogénesis. La inhibición completa de la formación de tubos (angiogénesis) se demostró cuando las células endoteliales (EA.hy926), cultivadas en un soporte de matriz extracelular 3D, se trataron con el nanosistema desarrollado. Además, se evaluó el efecto fototérmico y radioterapéutico del nanosistema antiangiogénico 177Lu-Au-RGD-NLS-Aptamer sobre la viabilidad de las células cancerosas U87MG mediante el uso de modelos in vitro e in vivo, y se evaluó el efecto sinérgico de ambas terapias. Los resultados in vitro demostraron una disminución en la viabilidad celular a 2.14 ± 0.27% después del tratamiento con terapia fototérmica más radioterapia. Estos resultados se correlacionaron con la respuesta terapéutica in vivo observada en ratones con tumores inducidos por U87MG, en los cuales 177Lu-Au-RGD-NLS-Aptámero bajo irradiación con láser inhibieron la progresión tumoral. La combinación de radioterapia y termoterapia del compuesto sintetizado en el presente estudio podría ser potencialmente útil para el tratamiento del cáncer. Este trabajo se desarrolló en la Gerencia de Aplicaciones Nucleares en la Salud (Departamento de Materiales Radiactivos) del Instituto Nacional de Investigaciones Nucleares, como parte de las actividades del laboratorio nacional de investigación y desarrollo de radiofármacos. Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología por el apoyo financiero al proyecto CONACYT-SEP-CB-2014-01-242443. |
URI: | http://ri.uaemex.mx/handle20.500.11799/105316 | Other Identifiers: | http://hdl.handle.net/20.500.11799/105316 | Rights: | info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0 |
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