Evaluación de la toxicidad multiorgánica inducida por la doxorrubicina en solución y encapsulada en liposomas mediante la biodistribución de 18F-FDG y 67Ga-citrato.

Abstract

El cáncer es una proliferación continua y descontrolada de las células. Como en el cuerpo existe una gran diversidad de células, hay una gran variedad de tipos de cáncer, los cuales difieren en su comportamiento y método de tratamiento. Desde el pasado siglo se han desarrollado diferentes tratamientos contra el cáncer, siendo los más comunes: la cirugía oncológica, la radioterapia y la quimioterapia. En esta última, se utilizan diferentes agentes que, en su mayoría, producen una gran toxicidad como es el caso de la Doxorrubicina (DOX). Para reducir particularmente la cardiotoxicidad que induce la DOX se han creado diferentes formulaciones, una de los cuales consiste en administrarla encapsulada en liposomas. Sin embargo, aunque se ha demostrado que de esta manera se disminuye la cardiotoxicidad, la misma puede producir aún toxicidad en otros órganos. Una forma práctica para evaluar toxicidad inducida por DOX puede ser a partir de cambios detectados en la biodistribución de radiofármacos (RF). Este método ha sido utilizado anteriormente para evaluar la toxicidad en órganos específicos como corazón y riñones. Un modelo experimental simple in vivo que permita visualizar de manera multiorgánica cambios en la captación de un RF no ha sido implementado. Los RF detectan cambios funcionales que preceden a cambios anatómicos, al mismo tiempo revelan alteraciones metabólicas precoces mucho antes de que aparezcan síntomas. La determinación temprana de la toxicidad permitirá adoptar tratamientos que eviten su progresión después de concluida la quimioterapia. Objetivo: Evaluar la toxicidad multiorgánica inducida por doxorrubicina en solución (DOX) y encapsulada en liposomas pegilados (DLP) mediante la biodistribución de 18F-FDG y 67Ga-citrato en ratones CD1. Metodología: La experimentación se llevó a cabo en dos etapas. En la primera se evaluó la biodistribución de los RF 18F-FDG y 67Ga-citrato en ratones macho CD-1 tratados con DOX. En la segunda etapa solo se evaluó el 67Ga-citrato; la DOX se administró a ratones CD-1 machos y hembras en dos formas farmacéuticas, como Doxo.HCI (DOX) y encapsulada en liposomas como doxorrubicina liposomal (DLP). Los animales tratados recibieron por vía intravenosa una dosis semanal de 5 mg/kg de DOX o DLP durante 5 semanas. Una semana después de la última dosis, los animales fueron inyectados con 18F-FDG o 67Ga-citrato. Se les extrajeron todos los órganos y grasas en los que se determinó el % de captación del RF administrado. A partir de la sangre extraída se determinaron los valores de las enzimas CK, CK-MB, AST y LDH. En el caso de las hembras 1 hora antes del sacrificio se evaluó el ciclo estral. Para el análisis estadístico se realizó la prueba de U de Mann Whiteney para los grupos control y tratamiento de la primera etapa. En la segunda etapa se utilizó una ANOVA de Kruskal-Wallis seguido de una comparación de medias. Resultados: Los animales de los grupos controles estudiados en ambas etapas tuvieron ganancia de peso o no presentaron pérdida de este, mientras que los de los grupos tratados mostraron una pérdida significativa de peso tanto para hembras como machos. En el peso de los órganos de los ratones macho, la prueba ANOVA mostró diferencias significativas en hígado, riñones, testículos, grasa gonadal y grasa retroperitoneal entre los tres grupos en estudio (Control, DOX y DLP). La prueba de Tukey mostró que la variación significativa en el peso de los testículos, grasa gonadal y grasa retroperitoneal era debido a la DOX, mientras que la del hígado y riñones era debida a la DLP. Para hembras la prueba ANOVA mostró que, excepto en bazo y pulmones, todos los órganos de las ratonas mostraron cambios significativos durante el tratamiento con DLP, con una mortalidad al concluir el tratamiento que alcanzó el 67%. En las enzimas la prueba ANOVA mostró diferencias significativas en los valores de LDH de machos y hembras con respecto al control, así como valores de CK-MB. En la prueba de Tukey se encontraron cambios significativos en los valores promedio de LDH en el grupo control y DLP. Para machos, se encontraron cambios significativos en la captación con 18F-FDG en sangre, bazo, cerebro, corazón, hígado, pulmón, riñón y grasa inguinal, mientras que para 67Ga-citrato encontraron cambios significativos para páncreas y pulmón. En la biodistribución de 67Ga-citrato en machos y hembras inyectados con DOX y DLP, se encontraron cambios significativos en los machos en sangre, bazo, hígado, páncreas, pulmones y riñones, mientras que para hembras los cambios significativos se observaron en todos los órganos excepto el páncreas. Conclusión: El 18F-FDG es más sensible que el 67Ga-citrato para visualizar inflamación. Una vez más quedó demostrado que los métodos nucleares son mucho más sensibles que los métodos de detección enzimática en sangre.