Lipoproteínas de baja densidad miméticas como sistema de transporte de Valrubicina/siRNA para terapia combinada.

Abstract

El objetivo de las terapias combinadas es mejorar la eficacia del tratamiento mediante la combinación de dos o más enfoques terapéuticos complementarios. La valrubicina (VAL) es un agente quimioterapéutico con características potenciales para su uso como fotosensibilizador. Por otro lado, el siRNA-RAD51 se utiliza para silenciar genes relacionados con la reparación del ADN. El siRNA sintético es inestable, por lo que requiere protección para su aplicación in vivo. Las lipoproteínas de baja densidad miméticas (mLDL) son lipoproteínas sintéticas que imitan el comportamiento de las lipoproteínas naturales gracias al péptido mimético de la apolipoproteína B-100. Las células cancerosas pueden reconocerlas debido a la alta expresión del receptor LDL. Estas propiedades permiten su uso como nanotransportadores para agentes oncológicos. En este estudio, se investigó el potencial del VAL como agente fotosensibilizador evaluando la producción de ROS (¹O₂ y O₂⁻•) durante la irradiación con 532 nm utilizando ABMA y DCPIP como indicadores. A continuación, se prepararon mLDL cargadas con VAL y siRNA-RAD51 (mLDL-vs) con un tamaño de 400 nm y una eficiencia de encapsulación del 85 % para el siRNA y del 55 % para la valrubicina. El nanosistema mostró in vitro, en células T47D, la liberación de agentes oncoterapéuticos, especificidad y mayores efectos citotóxicos en comparación con el mismo cargado solo con VAL o siRNA-RAD51. La biodistribución del mLDL-vs mostró una mayor acumulación en los tumores y el hígado. Al comparar los efectos terapéuticos del mLDL-vs con los mostrados por el mLDL-siRNA-RAD51 (mLDL-si) y el mLDL(VAL) administrados a ratones con tumores implantados con células T47D, se observó una mayor reducción de la actividad metabólica tumoral con el sistema combinado que con sus partes individuales. Estos resultados muestran la posible aplicación del efecto citotóxico combinado de VAL y siRNA-RAD51. Esta terapia dual basada en quimioterapia y terapia génica podría mejorarse aún más con terapia fotodinámica, utilizando VAL como fotosensibilizador. Además, los resultados muestran que es posible utilizar mLDL como sistema de transporte simultáneo para agentes terapéuticos, preservando al mismo tiempo su especificidad y biocinética.