Efecto de la astaxantina sobre la captación de 99mTc-iFAP y 2-DG-IRDye800CW en miocardio de ratones con estrés crónico evaluado por imagen molecular.

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial y en México. Uno de los principales factores de riesgo es el estrés neuroendocrino crónico, en donde la sobreactivación del eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal y del Sistema Nervioso Simpático provoca la secreción sostenida de glucocorticoides y catecolaminas. Esto conduce a sobrecarga alostática debido a estrés oxidativo, alteraciones del metabolismo energético y procesos proinflamatorios, los cuales a su vez pueden causar que fibrosis miocárdica. El presente trabajo evaluó el efecto cardioprotector de la astaxantina, un carotenoide de gran capacidad antioxidante y antiinflamatoria cuyas propiedades polares le permiten proteger ambos lados de la bicapa lipídica celular, lo que podría atenuar el daño causado por estrés crónico. Se emplearon 32 ratones machos CD1, distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos (n=8): 1. Control (CT); 2. Sometidos a estrés crónico por restricción de movimiento (ST), 3 horas por día, dos veces por semana durante 6 meses; 3. Suplementados con astaxantina por vía oral (5 mg/kg/d) por seis meses (ASTX); y 4. Con estrés + astaxantina (ST+ASTX). Al término del estudio se evaluaron imágenes moleculares multimodales (óptica y radioisotópica) ex vivo del corazón. Se emplearon dos biomarcadores: 1. Sonda fluorescente 2-DG-IRDye800CW, para cuantificar la captación indirecta de glucosa como indicador del metabolismo energético del miocardio, y 2. Radiofármaco 99mTc-iFAP, para evaluar la expresión de la Proteína de Activación de Fibroblastos (FAP), considerada un biomarcador temprano de fibrosis miocárdica incipiente. Adicionalmente, se estimó la dosis absorbida de radiación mediante el formalismo MIRD, a partir de los modelos radiofarmacocinéticos obtenidos de la biodistribución de 99mTc-iFAP en cada grupo experimental. Los resultados de imagen molecular indican que el estrés crónico provoca restricción metabólica de la glucosa miocárdica. Respecto al grupo control, los ratones estresados presentaron menor captación miocárdica de 2-DG-IRDye800CW. De manera contraria, en los ratones estresados y suplementados con astaxantina, los niveles de captación de este biomarcador se preservaron, lo que sugiere un efecto cardioprotector sobre el metabolismo energético. Respecto a los grupos CT y ST, la suplementación con astaxantina (grupos ASTX y ST+ASTX) disminuyó significativamente (p < 0.05) los niveles captación del radiofármaco 99mTc-iFAP tanto el análisis por imagen molecular como el biocinético, lo que sugiere una menor activación de fibroblastos y menor expresión de FAP. Este comportamiento se corroboró en la captación sanguínea, donde los grupos suplementados mantuvieron niveles menores que los no suplementados, con mayor relevancia a las 3 horas (p < 0.05), tiempo en el que la astaxantina redujo significativamente los niveles de captación. Contrario a lo esperado, la captación del grupo ST presentó niveles más bajos respecto al grupo CT, esto podría atribuirse al efecto inmunosupresor de los glucocorticoides. Es posible que estas hormonas permanecieran elevadas, además, los ratones fueron sometidos a estrés 30 minutos previos a la administración del radiofármaco. Por tanto, se requieren estudios adicionales para evaluar la actividad de los fibroblastos tras cesar los efectos de las hormonas del estrés. Es posible que, en tiempos superiores a 24 horas, se incremente la expresión de FAP una vez que se hayan atenuado los efectos agudos de los glucocorticoides. Finalmente, la estimación dosimétrica mediante el formalismo MIRD determinó dosis absorbidas en el rango de los μGy, lo que indica que la contribución de la radiación ionizante fue mínima y que los cambios observados pueden atribuirse principalmente al proceso biológico evaluado, más que a la exposición al radiofármaco 99mTc-iFAP. En conclusión, la astaxantina ejerce una protección dual a nivel cardiovascular al preservar el metabolismo energético mediante 2-DG-IRDye800CW y atenuación en la expresión de FAP, evidenciada por menor captación de 99mTc-iFAP. Además, este estudio demuestra el potencial de integrar imagen molecular multimodal, biocinética y dosimetría como una estrategia no invasiva para el diagnóstico temprano y el seguimiento preclínico de diversas cardiomiopatías. Si bien, estas herramientas se emplean rutinariamente en medicina nuclear oncológica, también podrían tener un uso potencial para el estudio de enfermedades cardiovasculares.