Análisis del papel funcional de las céluals dendríticas CCR9+ en la regulación del proceso inflamatorio alérgico pulmonar

Abstract

El asma es un trastorno inflamatorio crónico que se caracteriza por la obstrucción de las vías aéreas, hipersecreción de moco e infiltración de linfocitos, eosinófilos, neutrófilos, células linfoides innatas, células plasmáticas y mastocitos en el pulmón. Las células dendríticas (DCs) son las principales mediadoras de la inflamación en enfermedades crónicas como las alergias. La infiltración de leucocitos inflamatorios hacia el pulmón es crítico para la regulación y progresión del asma. Las quimiocinas son pequeñas proteínas con capacidad quimioatrayente encargadas del trafico leucocitario en tejidos linfoides y no linfoides. La interacción de los receptores con sus ligandos modula la migración y la localización de los leucocitos a los diferentes tejidos. La expresión del receptor de quimiocinas CCR9 como de la integrina α4β7 se requiere para el reclutamiento de linfocitos al intestino. CCR9 es expresado en la mayoría de los linfocitos T CD4+ (67%) y (54%) en los linfocitos T CD8+, así como los linfocitos B y células dendríticas plasmacitoides. También el 2-4% de los linfocitos T circulantes en individuos sanos expresan CCR9. Además el único ligando para CCR9 conocido es CCL25/TECK, que se produce en intestino delgado, donde su expresión se localiza en el epitelio y de igual manera CCL25 se expresan en la corteza tímica, donde los progenitores de los timocitos expresan CCR9 por ende es importante para el desarrollo de timocitos en el timo y el reclutamiento de linfocitos a intestino delgado. Aunque la progresión de asma está asociada a la modulación de otros receptores de quimiocinas como CCR3, CCR4, CCR7, CCR8, CCR10 etc., en el caso de CCR9 y su ligando no se conoce a detalle su papel en la regulación de un proceso inflamatorio pulmonar. Por ello nuestro objetivo fue analizar la expresión de CCR9 en células dendríticas y su papel regulador durante un modelo murino de inflamación alérgica pulmonar. Se han descrito varios modelos murinos diferentes para estudiar la patofisiología de la inflamación alérgica pulmonar. La sensibilización con OVA/Alum induce una reversible forma de asma en ratón y fue el modelo que se utilizó. Este modelo es caracterizado por una inflamación aguda en el pulmón y mimetiza la patología de asma en humano. El análisis demuestra que la expresión de CCR9 se induce en el pulmón en las primeras etapas de la inflamación (2 horas), después del reto con OVA. Lo que proponemos es que CCR9 es importante para el reclutamiento de células al pulmón en las primeras etapas de la inflamación. Se encontró que las DCs CD103+, DCs DEC-205+ y linfocitos T CD4+ disminuyen a las dos horas después del último reto en un ratón CCR9-/- y a las 6 horas después las poblaciones celulares permanecen en el pulmón, lo que sugiere que CCR9 tiene un papel importante en el reclutamiento hacia ganglios peribronquiales durante las primeras horas de la inflamación porque hay menor infiltrado y eosinófilos (SiglecF+ CCR3+) en LBA a las 24 horas quizá por una falta de activación y migración de linfocitos T en los ganglios. Se corroboro con ensayos in vitro que demuestran una disminución en la expresión de proteínas de maduración de las BMDCs lo que sugiere que hay una alteración en la activación de las DCs, por tanto no migran las células que se encuentran en tejido a ganglios linfáticos como tampoco las que se encuentran en periferia para llegar al pulmón. En resumen las DCs CCR9+ son importantes en la modulación del proceso inflamatorio durante las primeras etapas de la inflamación ya que se ve afectada su función de maduración y pudiera afectar la activación de linfocitos T y el reclutamiento de eosinofilos además de la inducción de T reg in situ a las 24 horas en un ratón CCR9-/-, lo cual sugiere que CCR9 contribuye a la regulación de la inflamación disminuyendo la exacerbación y frecuencia de episodios de un cuadro asmático desde etapas muy tempranas.