Desarrollo de un nuevo radiofármaco terapéutico inhibidor de PSMA para el tratamiento de cáncer de próstata

Abstract

El cáncer de próstata (CaP) es una patología que comienza con el crecimiento de células malignas en la glándula prostática y que en sus etapas iniciales no presenta síntomas específicos. El antígeno prostático específico de membrana (PSMA), es una enzima expresada en las células epiteliales de la próstata y altamente sobre-expresada en el 95 % de los cánceres de próstata avanzados, por lo cual, es un blanco molecular adecuado para la detección por imagen y radioterapia. Recientemente, el ININ desarrolló un radiofármaco basado en el inhibidor del antígeno prostático específico de membrana (iPSMA), el cual marcado con 99mTc ha demostrado una alta afinidad y captación en tumores de CaP posibilitando la obtención de imágenes moleculares. Teniendo en cuenta que la teranóstica combina el potencial terapéutico y diagnóstico de los radionúclidos en el mismo sensor molecular, el objetivo de este trabajo fue sintetizar, caracterizar químicamente y formular un nuevo radiofármaco basado en la secuencia DOTA-HYNIC-Lys (NaI)-Urea-Glu marcado con Lutecio-177 (177Lu-iPSMA), y evaluar la afinidad del radiofármaco in vitro e in vivo en células de cáncer de próstata humano que sobreexpresan la enzima PSMA. La molécula se caracterizó mediante técnicas de FT-IR, ESI y RMN, delucidando la estructura del conjugado DOTA-HYNIC-iPSMA. El tiempo de retención por HPLC fue de 3.6±0.3 min para 177LuCl3 y 12.0 ± 0.5 min para 177Lu-iPSMA, con una pureza radioquímica de 99.5 % ± 0.5%. Se obtuvó una baja unión a proteínas del 6.5 % ± 1.8 % a las 3 horas indicando una estabilidad adecuada en sangre. En los estudios realizados in vitro se observó una mayor captación y baja internalización celular de 177Lu-iPSMA debido a la estructura lipofílica de la molécula en comparación con PSMA-617 en células LNCaP. Se observó que no hay una diferencia significativa en la afinidad (Kd) entre 177Lu-iPSMA y 177Lu-PSMA-617, pero la captación máxima (Bmax) de 177Lu-iPSMA es significativamente mayor que la de 177Lu-PSMA-617. Los estudios de biodistribución mostraron que 11.06 ± 2.03% ID / g de 177Lu-iPSMA y 7.31 ± 1.54% ID / g de 177Lu-PSMA-617 permanecen en el tumor 24 h después de la administración mostrando una mayor captación de 177Lu-iPSMA. En los modelos in vivo, se obtuvieron imágenes de metástasis pulmonar a las 3 h después de la inyección de ambos radiofármacos en ratones mostrando una clara captación in vivo. Los resultados indican Desarrollo de un nuevo radiofármaco terapéutico inhibidor de PSMA para el tratamiento cáncer de próstata que 177Lu-iPSMA presenta una alta captación y afinidad en células que sobreexpresan receptores PSMA, proponiéndose como una alternativa para funcionar como agente radioterapéutico y par teranóstico.