La Reserva Natural Sierra Nanchititla (RNSN), por su extensión, es la segunda área natural protegida del Estado de México; sin embargo, se desconoce gran parte de su biodiversidad. El objetivo de este trabajo fue estimar su diversidad mastofaunística. Se utilizó el trampeo directo para la colecta de mamíferos pequeños y trampas-cámara para el estudio de los mamíferos medianos y grandes. Se calculó la diversidad a partir del índice de Margalef, y se evaluaron la dominancia y la equidad mediante los índices de Simpson y Shannon-Wiener, respectivamente. Se registraron 53 especies de mamíferos; 3 de ellas son el primer registro estatal, 10 son endémicas de México y 4 las considera en alguna categoría de vulnerabilidad el gobierno mexicano. En la zona habitan 5 de las 6 especies de felinos de México. La composición mastofaunística de la RNSN fue comparada con la de la sierra Purépecha, Michoacán, con la que comparte el 38% de las especies. De acuerdo con el índice de Jaccard, la similitud entre ambas es baja. Considerando los resultados, la importancia de la RNSN con respecto a su diversidad mastofaunística es evidente, así como la necesidad de delinear estrategias para su conservación.